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    军团菌肺炎的诊断与治疗

    发布时间:2015-3-29 23:07:54??????浏览次数:

    军团病是社区获得性肺炎和医院获得性肺炎的重要病因。虽然军团病并不常见,但其仍是影响公共卫生健康的疾病之一。2014 年 6 月 24Lancet Infect Dis 在线发表发表了英国 Ibrahim Abubakar 等的综述。该综述对全球军团病的流行病学分布情况及其诊断、治疗和预防进行了总结。现将内容编译如下。

    一、概述

    军团病是一种重要但不常见的,可引起高发病率和高死亡率的呼吸道感染。30 多年前,军团病作为一种致死性肺炎首次被人们所认识。30 年来,军团病的疾病研究、临床和发病管理,以及公众对病例和疾病暴发的应对进步不大。

    军团病的命名,源于其于 1976 年在美国费城退伍军人协会中首次被鉴定出而得。它以肺炎为特征,可能与广义的败血症相关。全球的大部分军团病病例与嗜肺军团菌相关。由于缺乏合适的检测方法,或者由于测量偏倚的存在,与其他军团菌属细菌相关的病例可能尚未被鉴定出来。

    在许多国家,主要的诊断技术 - 尿液抗原检测对非嗜肺军团菌血清 1 型或其他种类细菌如长滩军团菌菌株敏感性差。在澳大利亚、新西兰、苏格兰等使用血清学或 PCR 方法作为主要诊断技术的国家,长滩军团菌和其他菌株已经作为数种感染的病原体被检测出来。

    军团病的高死亡率、广泛的分布和最近的几次暴发强调了对其进行深入研究的必要性,从而为早期诊断提供支持并改善临床或疾病暴发管理。本篇综述总结了军团病的全球流行病学资料及其诊断和管理,并确定了研究重点的主要知识鸿沟。

    二、流行病学

    在美国、加拿大、新西兰、澳大利亚、日本、新加坡及欧洲等军团病必须上报的国家和地区,军团病的监测方案落实得很好。共同的欧洲疾病监测方案自 1995 年起已经实施。然而,世界其它地方军团病的相关数据缺乏。

    由于军团病的共同定义、诊断和监测体系缺乏,许多国家可能未充分认识军团病。不同国家间已报道的军团病数据很可能会被低估且相互间不能直接比较。因此,很难确定军团病的全球发病率,对监测数据的解释也应该谨慎。

    总体来说,不同国家间军团病的年龄和性别分布是相似的。儿童军团病罕见,大部分病例发生在老年人(74-91% 患者年龄≥50 岁),且患者大部分为男性(男女比例为 1.4-4.3:1)。在欧洲,2011 年军团病的年龄标准化发病率为 9.2/100 万,不同国家间差异大(0-21.4/100 万)。

    除了每年发病率有小的差异外,自 2005 年以来这些国家的军团病发病率基本不变。病例报告数最多的国家一直是法国、意大利和西班牙。然而,2000 年至 2009 年间美国军团病的粗发病率报道从 3.9/100 百万上升至 11.5/100 百万,且东北地区的发病率高于其他地区。

    军团病的流行呈季节性,夏末秋至是发病高峰期。有研究认为发病率增高与这些季节暖和、潮湿的气候及相对湿度高的环境有关。有证据提示处于高相对湿度气溶胶中的嗜肺军团菌其存活率增高,虽然实验室气溶胶生存能力数据可能体现不出真正的环境生存能力。

    澳大利亚和新西兰的研究者观察到嗜肺军团菌感染所致的军团病在春天有另外一个发病高峰期,他们推测这可能与园艺活动中使用化肥有关。

    表 1. 军团病的全球流行病学分析

    近期有旅游史与军团病的发生有关,特别是曾在旅馆过夜。房间长期空置及长管道上有大量的水珠可导致死水和军团菌生长,除非有适当的控制措施。游艇也可能因为类似的原因成为军团菌的污染源,并且它曾与军团病的暴发有关。

    考虑到旅游与军团病之间的关系,旅游相关军团病病例的特定监测体系应发挥作用,增强对污染源的辨识力度及改善公共卫生行为。不同国家间旅游者的军团病报告率及预计风险不同,例如,2009 年在希腊每渡过 100 万个夜晚平均发病 1.68 个病例,而在同一年,在英国每渡过 100 万个夜晚平均发病 0.55 个病例。

    三、军团病的传播、自然病史和危险因素

    军团病常通过吸入被军团菌污染的气溶胶或水而传播,目前尚无人传人的证据。由嗜肺军团菌所致的军团病被认为有不同的传播途径,此途径仍未充分阐明,但是暴露于混合化肥、泥土或进行园艺活动是感染的危险因素。园艺活动后洗手不干净、长期吸烟和处于正在滴水的悬挂植物盆栽附近其军团菌感染的风险也较高。

    虽然大部分的军团菌病例是分散出现的,但是根据调查和点污染源暴发,军团病也可能群聚发生。军团病的大暴发与被污染的冷却塔、冷热水系统和漩涡温泉有关。

    实际上,任何产生气溶胶的地方均有可能传播军团菌。一系列传播的机制及体系包括污染的医院设备、蒸发式空调单元、游艇和旅店已被描述。军团菌病例也与喷泉、超市制雾机和制冰机有关。

    虽然许多人暴露于军团菌,但是很少人发展成军团病(0.01-6.4%;1987 年和 1993 年美国、1999 年荷兰、2002 年西班牙、2005 年挪威)。吸烟、年纪大、慢性心血管或呼吸道疾病、糖尿病、酗酒、肿瘤和免疫抑制与军团病易感性有关。

    军团菌感染已经作为抗肿瘤坏死因子(TNF)-α治疗的并发症出现,并且与普通人群相比,其感染风险增加,虽然与英夫利昔单抗和阿达木单抗相比,接受益赛普治疗的患者中军团菌感染病例报道更少。

    军团病的潜伏期是 2-10 天(中位数 6-7 天)。然而,更长或更短的潜伏期也有记载。例如,在一次军团病暴发中,有记载潜伏期为 19 天,16% 的病例潜伏期至少 10 天。

    在大部分病例中典型的死亡率是 8-12%,但是在老年人、旧医疗条件、吸烟、医院内病例或诊断及治疗延误的病例中,其死亡率可能更高。欧洲的平均病死率为 10%(病例数≥30 的国家为 0-27%),美国为 8%。医院内感染的病例病死率更高,于 15%-34% 波动。

    庞提阿克热是一种轻型的、自限性和非致命性疾病,其与暴露于含军团菌的气溶胶有关。庞提阿克热潜伏期(5-66 小时,但通常为 24-48 小时)和持续时间短(2-5 天),更常见于年轻人。

    庞提阿克热仅在作为群聚或暴发病例中的部分病例时才被识别,可能原因是其症状轻微,但是也可能是因为其缺乏一致的诊断标准和病例定义。

    四、诊断

    1976 年美国费城军团病暴发,通过检测患者特异性抗体的方法确认了嗜肺军团菌为军团病的病原体。

    数十年来,以标准化试剂和合适的血清对照为基础的血清学检测是一种敏感性和特异性相当的主要诊断方法。然而,这种诊断方法在抗原制备方法的选择和全体或子类特异性免疫球蛋白浓度是否应该测定中饱受争议。

    在英国,80 年代早期至 90 年代中期,最广泛使用的检测方法是间接免疫荧光抗体检测(IFAT)和快速微量凝集检测。嗜肺军团菌血清型 1 试剂由公共卫生实验室服务中心制备和分发。90 年代中期,试剂生产停止,所以仍希望使用血清的英国实验室不得不使用替代性资源。

    1999 年,商品化试剂盒的评估提示虽然嗜肺军团菌血清型 1 单价抗原可能适合于常规使用,但是血清 1-6 型多价抗原特异性不够,不应该单独使用。

    2008 年,从常规诊断实验室获得的来自 1781 名患者的 2109 份阳性血清的数据巩固了这个结论。这份数据经历 54 个月周期后提交至国家参考实验室。在国家参考实验室,这些血清通过靶向嗜肺军团菌血清型 1-6 的酶免疫分析法进行检测。

    表 2. 多价抗原检测方法提示为嗜肺军团菌阳性的 2109 份血清的数量和比例,在单价抗原方法重新检测时其效价不同

    然而,在国家军团菌参考实验室里,在弯曲杆菌封闭液存在条件下(消除假阳性),通过使用基于嗜肺军团菌血清型 1、6 和 8 的单价抗原的参考 IFAT 技术重新检测这些血清发现,在单价参考方法中很少阳性血清有阳性检测结果,仅 62 分血清(3.5%)有诊断意义上的滴度升高。

    对这些商业检测方法得出的诊断的可靠性有忧虑不仅仅局限于英国。1996 年,美国疾病控制与预防中心更改了他们的病例定义,并排除了根据单个抗体滴度升高和临床医生作出的肺炎诊断来诊断军团病的方法。

    后来,欧洲疾病预防与控制中心也效仿美国进行改动,虽然针对嗜肺军团菌血清型 1 的抗体滴度明显升高仍是两国确诊病例的一个依据。即使使用最好的商业检测方法,阳性预测值也仅约 50%,尤其是在嗜肺军团菌血清型 1 感染更少见的地区。因此,从这些商业化检测试剂盒中得到的大部分阳性结果没有诊断价值。

    虽然在 1976 年军团病暴发后,在患者尿液中检测到嗜肺军团菌抗原阳性很快就作为诊断军团病的第一种检测方法,但是它并没有作为一种常规的诊断方法被广泛接受,并且直到 90 年代中期才合并至国际军团病病例定义的标准中去。

    目前有数个可靠性适宜的商业化试剂盒可用于军团病的常规检测,在欧洲和美国尿液抗原检测能诊断出约 70-80% 的病例。

    然而,尿液抗原检测可靠性有限。首先,大部分对由非嗜肺军团菌血清型 1 mAb3/1 阳性菌株引起的军团病敏感性差。常规方法诊断由嗜肺军团菌血清型 1 引起的社区获得性军团病的敏感度最好是 80-90%,由其他嗜肺军团菌菌株引起的军团病其敏感度低于 50%

    研究人员在实验性军团菌感染豚鼠的尿液中发现了为所有军团菌属菌株所共有的、大小为 19kDa、与肽聚糖相关的脂蛋白。虽然这个研究结果对人类的适用性尚未清楚,但是检测到此种脂蛋白的方法可能有用。

    其次,虽然对嗜肺军团菌血清型 1 有特异性的尿液抗原试剂盒通常在市场可购得,但是当其他嗜肺军团菌血清型抗原滴度升高时,其也可以给出阳性结果,所以,我们不能推断,两种尿液抗原阳性相连的病例是由相同的嗜肺军团菌血清型所引起。

    从临床样本中分离和培养出军团菌是诊断军团病的金标准。重要的是,感染菌株的分离可以进行流行病学分型,这为控制和预防军团病提供了实用性的数据。各个实验室军团菌培养的敏感性不同,但是当临床高度怀疑为军团病时,培养的敏感性为 50-80%。

    近期一个研究提示,军团菌可从 66% 的病例中分离获得,在入院两天内获得的样本中 80% 可分离出军团菌。与社区病例对比,伴有严重疾病的住院患者其培养的敏感性可能更高,这是因为在呼吸道样本中微生物数量增加。

    从军团病流行率低的角度考虑,使用选择性琼脂和对军团菌分离进行预处理 ( 加热或酸性处理 ) 并不简单,且很少实验室认为这些方法足够低成本高效益以常规使用。

    但是,尽力对尿液抗原阳性患者和免疫受损患者的样本进行军团菌培养是值得鼓励的,因为在尿液抗原阳性患者中分离获得军团菌具有重要的公共卫生意义,且在免疫受损患者中嗜肺军团菌非血清型 1 感染的可能性更大。军团菌培养法的另一个主要缺点是分离获得菌株需时 3-5 天。缩短时间耽搁需要快速分子测序技术的发展。

    PCR 检测的理论敏感度(例如检测出一拷贝的靶序列)使其得以快速发展。目前,实时 PCR 被认为是检测军团菌的分子方法选择之一,理论上其可提供特异性、敏感性和快速的检测结果(从样本采集到结果只需数小时)。

    大部分已公布的数据与特异性嗜肺军团菌 PCR 检测相关,其以 mip 基因为靶目标。这些检测方法能发现任何类型的嗜肺军团菌血清型感染,并且比培养法敏感度更高(比 Mentasti 等研究中的培养效率增高 15%)。

    军团菌 PCRs 检测法(通常以 16s rDNA 为靶目标)已经在多个研究中使用,其敏感性似乎要更高。然而在CAPNETZ 研究中,虽然仅用 16s rDNA 军团菌 PCR 就能检测出 10% 的军团菌,但是这些检测出的军团菌仅60% 能被 DNA 测序所确认,这提示应谨慎对待使用这种方法获得的结果,直到获得更特异性的数据。

    干咳有时候与军团病相关,这使得获取呼吸道样本变得困难,并且可用于分型的病例数非常有限,这就妨碍了军团病暴发的调查。从 5s rDNA PCR 获得的早期数据提示,嗜肺军团菌 DNA 可在尿液和血清中检测到,且敏感性高(>80%)。然而,大规模病例和不同 PCRs 检测方法的研究结果提示,血浆的敏感性更低(30-50%)。从尿液抗原确证的 100 个病例中,Mentasti 等并没获得一个阳性结果。

    专家组:军团病的诊断和治疗

    1. 诊断

    (1)从临床样本中培养和分离获得军团菌是诊断的金标准;

    (2)尿液抗原检测是最常用的诊断检测方法;但是,这种方法对非嗜肺军团菌血清型 1 mAb3/1 阳性菌敏感性差;

    (3)血清学检测并不适用于即时的临床管理;

    (4)实时 PCR 是目前检测军团菌的分子方法,理论上其特异性、敏感性高且快速;应尽快使用此种方法进行早期诊断;

    (5)表现为社区获得性或医院获得性肺炎症状的任何患者均应进行军团病检测;

    2. 治疗

    (1)治疗的目标是消除任何感染,并对并发症和合并症进行管理;

    (2)对重症社区获得性和医院获得性肺炎患者的初始治疗应包括以军团菌为靶目标的抗生素治疗(例如,大环内酯类或喹诺酮类抗生素),直至获得特异性的微生物学诊断。

    五、临床表现和管理

    军团菌不治疗时,其患病率及病死率高,这提示应优先进行以下临床管理,包括:早期诊断及使用有效抗生素尽快治疗;对呼吸衰竭、肾衰竭和中枢神经系统累及等并发症进行适当的治疗;以及对潜在并发症和危险因素进行管理。有效的管理关键在于临床医师对表现为肺炎或多系统疾病的发热患者考虑到军团病的可能。

    军团病没有特异性、明确定义的临床特征,它有一系列的临床表现和体征,包括:伴器官特异性症状和体征的发热,如腹泻或意识模糊,或两者均有;伴多系统疾病的发热,如合并肾衰竭的横纹肌溶解;社区获得性肺炎;医院获得性肺炎;伴肺外体征的肺炎;和重症暴发性疾病。

    既往,对β内酰胺类抗生素临床反应弱的社区获得性肺炎患者其为军团病的可能性增高;但是,这种错误的诊断现在不应出现,如果不典型肺炎的管理指南中包含了相关的内容的话。

    军团病的诊断应警醒临床医生与地点或时间相关的其他病例存在的可能,这个时间或地点对识别感染的可能来源有重要作用。

    因此,病史采集应包括详细询问任何可能暴露于周围环境气溶胶及水滴的情形(特别是在发病前 10 天)。患者最近的活动细节有助于流行病学追踪及发现其他患者和辨别污染源。在许多国家,军团病是法定传染病,军团病病例需立即上报至公共卫生部门。

    虽然军团病可发生在既往身体健康的正常人上,但它更常见于那些有危险因素倾向如吸烟、慢性心血管或呼吸道疾病、糖尿病、酗酒和免疫抑制的人群。免疫抑制患者特别可能出现严重的临床症状(经常并发空腔和胸膜腔积液),并且常常需要重症监护、静脉用抗生素和较长的治疗期。有报道在恶性血液病患者上,双肺浸润的病死率高。

    军团病的治疗是对感染进行抗生素治疗,并对并发症和任何合并症进行管理。如果尽早给予患者合适的抗生素治疗,患者恢复的可能性很大。常用于治疗细菌性社区获得性肺炎的β内酰胺类抗生素,对军团病治疗是无效的。

    军团病没有任何明确定义的临床特征,所以对所有中至重度的社区获得性和医院获得性肺炎患者在初始治疗时应谨慎使用对军团菌有效的经验性抗生素治疗,直至获得特异性的微生物学诊断。无论是口服还是静脉用药,治疗药物的剂量和途径应根据军团病的严重程度、潜在的危险因素、意识水平和消化道功能紊乱程度而决定。

    因为嗜肺军团菌是一种寄生于组织和肺泡巨噬细胞的细胞内病原体,治疗的成功关键在于能在巨噬细胞内达到治疗浓度的抗生素,如大环内酯类、喹诺酮类抗生素和细胞周期蛋白家族。

    90 年代以前,红霉素曾是治疗军团病的药物选择,但是现在用得少,原因是它是抑菌剂且有副作用,尤其是在静脉用药时。然而,新型的大环内酯类抗生素如阿奇霉素和四环素副作用较少。

    喹诺酮类抗生素是杀菌剂,并且在动物模型中他们对抗军团菌的体外活性优于红霉素。推荐使用阿奇霉素或左氧氟沙星治疗军团病。这些药物高度有效,已经成为健康患者和免疫受损患者治疗军团菌的主要药物,而且由于副作用少,其治疗作用优于红霉素。

    目前提倡对重症军团病患者使用联合治疗,原因可能是红霉素单药治疗疗效低,但是目前没有证据证明抗生素联合治疗优于单药治疗,甚至在重症军团病患者上也没有充足的理由支持添加第二种抗生素。

    数个专科医师协会指南已经公布,其在社区获得性肺炎的推荐治疗中覆盖了有关军团病的治疗。美国感染病协会 / 美国胸科协会(IDSA/ATS)指南已于 2009 年发布,英国胸科协会指南于 2009 年发布,法国 AFSSAPS于 2012 年公布。

    IDSA/ATS 指南推荐军团病患者应接受至少 5-14 天治疗,如果使用阿奇霉素治疗疗程可缩短,因为其半衰期长。患者无发热 48-72h 才能停药。抗生素使用的时间应根据临床反应和生物标志物的改变来决定,对免疫受损患者适当延长疗程,最长 21 天(阿奇霉素 10 天)。并发症(如肺外感染,如脑膜炎或心内膜炎)应注意延长治疗。

    六、军团病的暴发调查和军团菌的分型

    由于点污染源可能使大量的人群暴露于受污染的气溶胶,扩大感染的范围,所以需要对军团病暴发进行调查。这样大范围的暴发已经出现几次,特别是由于冷却塔的问题。先前的暴发调查已经证实在离冷却塔点污染源 10-15km 处有感染。然而,许多军团病暴发呈现出短距离扩散,环境条件和地理环境可能在决定扩散距离上起作用。

    军团病暴发进展迅速,数天内可产生数以百计的病例,有效的监管和通报系统对早期识别军团病暴发起关键作用。控制军团病暴发依赖于描述性流行病学数据和微生物学信息的快速确定,以识别感染的来源和实施控制措施。最近几次军团病暴发病死率低归功于快速的暴发调查和控制措施的实施。

    使用标准化调查问卷进行详细病史采集对建立流行病学图谱和识别时间和地点间的链接是必须的。如果有必要,也可使用后续的撒网式调查问卷。在病史基础上,应识别出污染源,并进行危险评估以指导管理和调查重点及环境采样。

    任何调查的微生物学研究是为了通过比较患者样本分离获得的军团菌与环境样本分离获得的军团菌间的差异,以寻找连接暴发污染源与患者病例间关系的证据。

    嗜肺军团菌血清型 1 菌株可通过基于国际单克隆抗体亚型名单的单克隆抗体名单快速进行分型。然而,这种方法辨别能力低,并仅仅把嗜肺军团菌血清型 1 分成 8-10 亚型,所以,后来出现了其他的检测方法。

    一种基于 DNA 测序的分型方法,可将嗜肺军团菌分成超过 1700 种亚型,目前已成为全球的分型标准,其相关数据在网上可获得。这种方法的主要优势在于流行病学分型数据可直接从临床样本获得,无需培养及分离微生物。嗜肺军团菌PCR 和直接测序的分型方法联合使得可在 24 小时内对临床样本进行高效的分型。

    表 3.1976-2012 年世界部分军团病暴发概况

    流行病学分型对将病例与污染源相连特别重要;但是,如果调查不仔细,有可能会将错误的污染源与病例相联系。流行病学分型也有助于识别实际上是由不同菌株引起的非相关病例的群聚性假暴发。

    临床样本缺乏的情况下,环境样本也可以用于确定或排除军团菌。与系统风险评估联合,这个体系可帮助确立某体系为污染源的可能性。空间分析和数学建模技术如聚类分析、感染窗口分析、烟羽模型和发病率分析等可用于改善更多的传统调查技术,并有助于直接调查。

    然而,这些技术仍依靠于良好的病例数据。国际流行病学分型数据分析提示,大部分的军团病仅由军团菌属中相对小的一个亚集引起。虽然某些菌株分布广泛(如 ST1),但是其他菌株似乎局限于特定的区域(如北欧的 ST47)。

    这种不均匀分布有时候限制了检测方法的使用,但是却促进了插入序列、变量元素分型和间隔段寡核苷酸分型等其他分型方法的发展。然而,由于这些方法不适合标准化,所以仍未广泛应用。

    最近,全基因组测序作为一种可能的嗜肺军团菌分型方法被开发。理论验证研究证据提示全基因组测序有可能成为终极分型方法,虽然目前其仅在已获得菌株的领域应用。但是,在真正的标准化分型方法确立以前,仍需要做许多的工作来改善全基因组数据的数据处理流程。

    七、未来的研究重点

    撇开军团病的临床预后不说,在过去 30 年里,在合适定义军团病的疾病负担,影响敏感性的因素,感染的重要来源和菌株的毒力差异等方面上进展很慢。此外,有关治疗的最优化方法和疾病的环境控制的认识,以及如何评估危险和调查群发或暴发方面的认识也缺乏。

    后续的研究重点以评估已发布的相关文献和作者的观点为基础。有必要对军团病的发生进行更好的评估,并量化相关的病死率和发病率以及经济负担,同时优先使用合适的资源预防和控制暴发。

    欧洲军团病研究的数据提示,2-5% 的社区获得性肺炎病例实际上为军团病,这是其他报道的 10 倍,即使是从最好的全国监测系统得到的报道。

    虽然感染患者的信息及感染地点的证据可获得,但是进一步的危险人群信息更有用。例如,控制系统性炎症性疾病的新型生物疗法会促使军团病的发生吗?就像在使用 TNF-α封闭剂治疗的患者身上那样?

    在动物身上有证据支持基因遗传,并且有新兴的证据支持人类有遗传危险因素。探索性别和年龄差异的测量偏倚、真实的易感性或者行为风险(如吸烟和职业暴露)有必要使用基因、分子和流行病数据。用于快速地调查群发病例的更好的、更有效的公共卫生体系研究也很必要。

    地理信息系统分析技术,分型技术,测序技术和数学建模技术的使用扩大了传统的调查方法。已证实地理信息系统有助于快速展示暴发情况,识别可能的污染源,指导进一步调查或者确证调查结果。

    预测疾病暴发的未来过程和指导公共卫生行为的数学模型在控制和应对暴发上可能有用。烟羽模型可在缺乏微生物数据下用于提示理论性污染源。所有这些技术,包括二代测序,在调查者队伍里展示出了新的应用前景。基于新知识、数据和经验的这些方法的进一步精炼将会有益于疾病调查。

    通过人群研究或者与死亡登记数据有关的现有监测机制来确定 30 天或更长时间的患者生存时间需要使用死亡率数据。在潜在感染人群研究中招募的队列也许能提供适当随访后的长期后遗症信息,并有助于收集生活质量和经济、社会费用数据,提高特定事件的估计值。

    提高检测的诊断准确度需要进一步的研究。CAPNETZ 研究报道,大约 10% 的军团病是由非嗜肺军团菌菌株引起的。尿液抗原检测对嗜肺军团菌血清型 1 mAb3/1 阳性菌株的敏感性估计不超过 80%,嗜肺军团菌血清型 1 mAb3/1 阴性菌株敏感性不超过 40%,非血清型 1 菌株敏感性大约 20%。

    非 mAb3/1 阳性嗜肺军团菌血清型 1,非血清型 1 和非嗜肺军团菌的人群水平数据缺乏。分子方法的发展和验证为达到指导疾病管理所需的快速性和诊断准确性提供了最好的机遇。

    验证哪个等级抗生素治疗效果好,或者验证单药或联合抗生素治疗哪个更好的前瞻性随机对照临床试验也缺乏。这样的试验会受到挑战,因为收集所需病例数存在困难,且对没有明确微生物学诊断的急性患者实施前瞻性临床试验受到限制。

    有数据提示,某些军团菌菌株比其他菌株更可能引起感染。验证这个假设是否正确的关键在于进行一个有代表性的、设计良好的、有权威的军团菌环境分布研究。此外,二代测序也可在疾病病因方面探索遗传性因素。

    来自相关研究的良好证据提示,某些菌种比其他菌种能更好的存活于气溶胶中,至少对于嗜肺军团菌血清型 1菌株是如此,这个发现与 mAb3/1 阳性和 mAb3/1 阴性菌株有关(此现象与脂多糖的 8-O- 乙酰化程度有关)。

    下一步的环境研究应该探索表型因素,如最适宜的生长温度和气溶胶存活浓度,这些也许可识别出比其他菌株感染力更强的菌株。目前关于嗜肺军团菌生活习性研究的进展很少。军团病的控制和消灭将会依靠于我们评估不同环境体系下感染风险大小的能力。

    目前的疾病管理集中在军团菌的存在或缺失方面,将精力仅仅集中于嗜肺军团菌或特定菌株会不会更好?那么非血清型 1 菌株(如血清型 2-14)和其他军团菌呢?通过检测体系中的原生动物来评估军团病风险会不会优于军团菌?因为环境控制措施依赖于温度控制,进一步的研究可能有用。

    所有感染的来源(例如,大暴雨和长滩军团菌以外的盆栽用土的作用)都应该进行考察。不同体系中的阿米巴军团菌、材料和生物膜的研究会提示特定菌株可在哪里发现,并辨别影响这些菌株存在或缺乏及菌株数量的因素。反过来,这些因素的确定有助于清除供水系统军团菌方法的发展。

    有监测系统的国家应该开始环境监测以从水测试中获得全国军团菌事件数据。这些数据可用选择性增强抽样的数据来补充,这些抽样具有分离菌株的所有特征。

    军团病散发的本质和不定时暴发使得对本病的研究投入低,以及对军团病的临床意识低。临床医师应该注意将军团病纳入到肺炎的鉴别诊断中去。资金应优先投入到诊断和治疗的研究中,并尽可能缩小军团病的控制与预防差距。

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